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Lunes, 30 Septiembre 2019

IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO MOLECULAR RÁPIDO PARA ENFERMEDADES GENÉTICAS CON TRATAMIENTO

Escrito por Irene Mª Pérez Lucendo | Virginia Moreno Moral | Antonio Martínez Peinado, Posted in Volumen11

Figura 1. Resultado del MLPA para la muestra del ADN analizada del caso índice. Se observa una deleción en homocigosis (exones 7 y 8) del gen SMN1 (0 copias), así como 4 copias para el gen SMN2, por lo que se confirma la sospecha diagnóstica.
Se presenta el diagnóstico de la Atrofia Muscular Espinal (AME) realizado en el laboratorio de Genética Molecular mediante estudio de MLPA (Multiplex ligation-dependente probe amplification) con la Salsa P060-B2 (MRC-Holland®, Netherlands), además existe la Salsa P021 como confirmatoria(1). Esta técnica nos permite conocer el número de copias de los genes de la supervivencia de la neurona motriz (SMN1 y SMN2) de una manera rápida y fiable (sensibilidad 95% y especificidad 100%).
Es un método diagnóstico muy interesante puesto que existe un tratamiento específico para AME-I y II. El fármaco Spirinza®(2) consiste en un oligonucleótido antisentido que bloquea la región del intrón 7 del gen SMN2 facilitando la activación del exón 7 del SMN2 en el ARNm del SMN2, generando una proteína funcional.

AME es una enfermedad neuromuscular causada por la degeneración de las neuronas motoras alfa de médula espinal, presenta una herencia autosómica recesiva, con una incidencia estimada de 1/6.000-1/10.0000 nacimientos, y una frecuencia de portadores de 1/40-1/60(3). La proteína de superviviencia de las neuronas motoras (SMN), que participa en el movimiento normal de los músculos y el control de extremidades, abdomen, cabeza y cuello, está codificada por dos genes localizados en el cromosoma 5q13.2, SMN1 y SMN2. El gen SMN1 se transcribe produciendo una proteína SMN estable, mientras que el gen SMN2 difiere en el nucleótido c.840 C>T provocando un sitio nuevo de splicing y, por tanto, origina una pequeña cantidad de proteína SMN inestable que no contiene el exón 7(4)(5). El 95-99% de los pacientes de AME carecen de ambas copias del gen SMN1 debido a una deleción en homocigosis o una conversión génica de SMN1 en SMN2.

Esta enfermedad se clasifica según un documento de Consenso de Normas publicado en “Journal of Child Neurology”(6) en subtipos en función del momento de aparición de síntomas, máxima actividad muscular conseguida y supervivencia del paciente: AME-I (edad de inicio: 0-6 meses, nunca se sienta de forma independiente), AME-II (7-18meses, no camina de forma independiente), AME-III y AME-IV.

Figura2Figura 2. Resultado del MLPA del análisis del ADN de los progenitores, se observa en la figura A y B (ADN materno y paterno respectivamente) la pérdida del 50% de la dosis génica en los exones 7 y 8 del gen SMN1. Además, la figura A refleja una ganancia de dosis génica similar al del probando que confirmaría la herencia materna.

Presentamos el caso de una niña de 4 meses con hipotonía y retraso madurativo, cribado metabólico normal y  confirmar la enfermedad e iniciar el tratamiento intratecal.

El estudio de AME tipo I mediante MLPA resultó un método rápido y fiable para la confirmación del diagnóstico, identificación de portadores y poder iniciar el tratamiento de forma precoz.

Bibliografía
  1. Rashnonejad A, Onay H, Atik T, Atan Sahin O, Gokben S, Tekgul H, et al. Molecular Genetic Analysis of Survival Motor Neuron Gene in 460 Turkish Cases with Suspicious Spinal Muscular Atrophy Disease. Iran J child Neurol. 2016;10(4):30-5.
  2. Spinraza | European Medicines Agency [Internet] Available from:
    https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spinraza
  3. Fundación Atrofia Muscular Espinal España - FundAME [Internet]. [cited 2019 Mar 29]. Available from: http://www.fundame.net/
  4. Ar Rochmah M, Awano H, Awaya T, Harahap NIF, Morisada N, Bouike Y, et al. Spinal muscular atrophy carriers with two SMN1 copies. Brain Dev. 2017;39(10):851-60.
  5. Arnold WD, Kassar D, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: Diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve. 2015;51(2):157-67.
  6.  Sproule DM, Punyanitya M, Shen W, Dashnaw S, Martens B, Montgomery M, et al. Muscle Volume Estimation by Magnetic Resonance Imaging in Spinal Muscular Atrophy. J Child Neurol. 2011;26(3):309-17
 

Autores

  • Irene Mª Pérez Lucendo

    Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Universitario de Ciudad Real
  • Virginia Moreno Moral

    Sección de Biología Molecular, U.G.C de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba
  • Antonio Martínez Peinado

    Sección de Biología Molecular, U.G.C de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba

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